प्रिज़न ब्रेक की कहानी दो भाइयों, माइकल स्कॉफील्ड (वेंटवर्थ मिलर) और लिंकन बर्केट (डोमिनिक पर्सेल) के इर्द-गिर्द घूमती है। लिंकन को एक अपराध के लिए गिरफ्तार किया जाता है, जिसे उसने नहीं किया है। माइकल, जो एक प्रतिभाशाली वास्तुकार है, लिंकन को बचाने के लिए एक योजना बनाता है। वह अपने शरीर पर जेल के नक्शे को टैटू करता है और खुद को भी गिरफ्तार करवाता है ताकि वह लिंकन के साथ जेल में जा सके।